Hellenistisinä aikoina se muuttui strategisen asemansa ansiosta Ptolemiesin strategiseksi merivoimien tukikohdaksi.
Frankit kastivat sen Santorinin nimellä
Vuonna 1821 Santorini osallistui turkkilaisten itsenäisyyden taisteluun, josta tuli osa itsenäistä Kreikan valtiota vuonna 1930.
Vuoden 1956 maanjäristyksen jälkeen väestö laski jyrkästi ja oli suuri talouskriisi. Mutta 70-luvun loppupuolella matkailua alettiin hyödyntää, mikä on Santorinin tärkein talouden ala tänään.