Kaley Cuoco som Penny Hofstadter
Kaley har ikke brug for introduktioner, med Sheldon kan det siges, at Penny er medstjernen i serien. Han har sin egen stjerne på Hollywood Walk of Fame. Hun begyndte sin karriere i en alder af 7 med reklamer for Barbie, hun optrådte også i sidste sæson af Charmed som en ung hekselærling. Cuoco spiller også tennis og danser hip hop, er vegetar og forsvarer dyr.